Leczenie zespołu jelita nadwrażliwego IBS ukierunkowane na przywrócenie eubiozy
Redaktor: Aleksandra Lang
|
Data: 21.01.2022
Źródło: Journal of the Canadian Association of Gastroenterology
Coraz częściej pojawiają się dowody na to, że dysbioza (zaburzenia mikrobioty) przyczynia się do wystąpienia objawów zespołu jelita nadwrażliwego (IBS) oraz innych zaburzeń osi jelito-mózg (dawniej nazywanych zaburzeniami czynnościowymi jelit).
Autorzy najnowszego przeglądu zalecają leczenie IBS ukierunkowane na mikrobiotę i przywrócenie eubiozy poprzez stosowanie cyklicznych kursów leczenia rifaksyminą, co może przywrócić różnorodność mikrobioty i dzięki temu poprawić objawy IBS.
Rifaksymina została niedawno zarejestrowana w Kanadzie do leczenia IBS z biegunką i jest również silne rekomendowana w najnowszych wytycznych American College of Gastroenterology (ACG) jako skuteczny lek w łagodzeniu ogólnych objawów IBS, zmniejszaniu wzdęcia, bólu brzucha i poprawie konsystencji stolca.
Coraz częściej pojawiają się dowody na to, że dysbioza (zaburzenia mikrobioty) przyczynia się do wystąpienia objawów zespołu jelita nadwrażliwego (IBS) oraz innych zaburzeń osi jelito-mózg (dawniej nazywanych zaburzeniami czynnościowymi jelit).
W 2021 Kanadyjscy autorzy opublikowali przegląd podsumowujący wpływ zaburzeń mikrobioty na patofizjologię i objawy powszechnego zaburzenia przewodu pokarmowego, jakim jest IBS, którego częstość występowania w Kanadzie szacuje się na 6 do 12%.
Mikrobiom/mikrobiota na ogół stabilna w wieku dorosłym, może ulec zaburzeniu w wyniku ostrej infekcji atakującej przewód pokarmowy. Taka przebyta infekcja jest najczęstszym czynnikiem ryzyka rozwoju poinfekcyjnego IBS (PI-IBS Post Infection IBS).
Szacowana częstość występowania IBS po przebytej infekcji (PI-IBS) wynosi 4 do 32%. Stosowanie antybiotyków ogólnoustrojowych/systemowych o szerokim spektrum działania również wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia IBS oraz innych niż IBS objawów jelitowych.
Metaanaliza Chen i wsp. z 2018 r wykazała wyższą częstość występowania zaburzeń mikrobioty pod postacią zespołu rozrostu bakterii w jelicie cienkim SIBO u pacjentów z IBS, w porównaniu z grupą kontrolną (iloraz szans 4,7).
NIektóre zmiany mikrobioty w SIBO obejmują wzrost bakterii wytwarzających metan, co może być związane z objawami IBS, takimi jak ból i wzdęcie. Obserwuje się również wzrost szczepów wytwarzających siarczany, co może być związane z nadwrażliwością trzewną.
Produkcja metanu przez bakterie np. Metanobrevibacter smithii wiąże się ze spowolnieniem czasu tranzytu jelitowego Bakterie te są bardziej obfite w zaparciowej postaci IBS czyli IBS-C.
Dwa badania kliniczne opublikowane w 2016 i 2018 roku wykazały, że eubiotyk rifaksymina przyspiesza pasaż przez okrężnicę, co wiązało się ze zmniejszeniem produkcji metanu, poprawą częstotliwości wypróżnień i konsystencji stolca.
Wykazano, że rifaksymina zmniejsza przyleganie i internalizację bakterii chorobotwórczych. W biegunce podróżnych rifaksymina zmniejszała ekspresję bakteryjnych czynników wirulencji, co było związane ze zmniejszeniem poziomu metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej MMP-9, enzymu, który degraduje funkcję bariery jelitowej. W modelu zapalenia okrężnicy rifaksymina zmniejszyła translokację bakterii do krezkowych węzłów chłonnych, co wiązało się z redukcją cytokin prozapalnych. Upośledzona funkcja bariery jelitowej może bezpośrednio nie wpływać na objawy IBS, ale może być związana ze stanem zapalnym i zmienioną funkcją czuciowo-ruchową.
Utrata integralności bariery może być związana ze zwiększonym przechodzeniem przez nabłonek jelitowy bakterii komensalnych i patogennych, co skutkuje aktywacją immunologiczną i subklinicznym stanem zapalnym. Duże znaczenie dla związanej z IBS nadwrażliwości trzewnej i bólu brzucha mają mediatory prozapalne wytwarzane przez komórki tuczne (np. histamina, proteazy, prostaglandyny, serotonina) oraz umiejscowienie komórek tucznych w bliskiej odległości nerwów jelitowych.
Dysbioza może być również związana ze zmianami wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, zwłaszcza zwiększoną ekspresją receptorów Toll-podobnych (np. TLR-4 i -5) przez makrofagi i uwalnianiem cytokin związanych z TLR (np. interleukiny-1β, IL- 6, IL-8, czynnik martwicy nowotworu [TNF]-α).
Koncepcja osi jelito-mózg z dwukierunkową komunikacją między ośrodkowym i jelitowym układem nerwowym (OUN, ENS) została wprowadzona prawie cztery dekady temu. Czynniki psychologiczne (np. stres, depresja, lęk) niewątpliwie przyczyniają się do IBS. Obecnie zaś wiadomo, że przewlekły stres i depresja prowadzą do dysbiozy - zmieniają mikrobiotę jelitową , zwiększając liczbę Escherichia coli, Pseudomonas i Enterobacteriaceae oraz zmniejszając liczbę Lactobacilli i Faecalibacterium.
Zmiany w mikrobiocie mogą również wpływać na funkcje neuropsychiatryczne poprzez kilka możliwych mechanizmów. Mikrobiota wytwarza różne neuroprzekaźniki, takie jak norepinefryna ( Escherichia, Bacillus, Saccharomyces ), serotonina ( Escherichia, Streptococcus, Candida ), kwas γ-aminomasłowy (GABA) ( Lactobacillus, Bifidobacterium ), acetylocholina ( Lactobacillus ) i dopamina ( Bacillus).
Antybiotyki o szerokim spektrum działania stosowano w SIBO, wiele wcześniejszych badań dotyczyło też antybiotyków systemowych w terapii IBS. Wykazano, że neomycyna poprawia ogólne objawy IBS, ale większość pacjentów nie reaguje na ponowne leczenie. Podobnie, ponowne leczenie jest często nieskuteczne w przypadku doksycykliny, amoksycyliny/klawulanianu i cyprofloksacyny, co przypisuje się wczesnemu rozwojowi oporności na antybiotyki systemowe. Kolejnym problemem są ogólnoustrojowe działania niepożądane.
Rifaksymina jest eubiotykiem - niesystemowym lekiem przeciwbakteryjnym, który w wielu badaniach klinicznych okazał się skuteczny w łagodzeniu ogólnych objawów IBS, zmniejszeniu wzdęcia, redukcji bólu w nadbrzuszu i poprawie konsystencji stolca. Rifaksymina została niedawno zarejestrowana do leczenia niezaparciowej postaci IBS w Kanadzie i jest obecnie silnie rekomendowana w leczeniu IBS przez American College of Gastroenterology.
Analiza metagenomiczna pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego i wątroby wykazała, że terapia rifaksyminą jest związana ze znaczącym wzrostem liczby Lactobacilli bez znaczących zmian w mikrobiocie jelitowej. Inna analiza w IBS wykazała wzrost różnorodności bakterii podczas terapii rifaksyminą, w tym zmniejszenie ilości Clostridium oraz zmianę stosunku Firmicutes/Bacteroidetes.
Te zmiany w składzie mikrobioty mogą przyczyniać się do działania przeciwzapalnego rifaksyminy na poziomie błony śluzowej jelit. Kilku autorów zauważyło również, że rifaksymina jest agonistą receptora pregnanu X (PXR) który hamuje czynnik jądrowy (NF)-κB i jego transkrypcję cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α. Wykazano, że rifaksymina obniża poziom genów NF-κB i poprawia powrót do zdrowia po objawach zapalenia okrężnicy w humanizowanych modelach zwierzęcych PXR. Ponadto wydaje się, że rifaksymina ma bezpośredni wpływ na metabolizm bakterii, zmniejszenie wytwarzania metanu w okrężnicy i zmniejszenie ekspresji czynników wirulencji, jak również ujemny wpływ na zapalenie błony śluzowej i zmniejszenie przylegania/adhezji bakterii do błony śluzowej jelita. Terapia cykliczna rifaksyminą nie zmienia wrażliwości mikrobioty na rifaksyminę.
Zgodnie z aktualnymi wytycznymi kanadyjskimi zaleca się wielokierunkowe podejście do terapii IBS. Zaleca się leczenie farmakologiczne ukierunkowane na przypuszczalny podstawowy mechanizm patofizjologiczny, taki jak rozregulowanie pasażu żołądkowo-jelitowego, perystaltyki, funkcji bariery jelitowej i sygnalizację bólu. Leczenie ukierunkowane na dysbiozę poprzez stosowanie cyklicznych kursów leczenia rifaksyminą może przywrócić różnorodność mikrobioty i poprawić objawy IBS.